دراسة دوائية تلقي ضوءًا جديدًا على المُستقبِلات

كشف باحثون في المملكة المتحدة عن تركيب موقع الربط لجزيء مضاد لداء السكري يُدعى MK-0893، مما يعد هدفًا محتملًا لعلاجات جديدة للسكري.

ويعادي جزيء MK-0893 عمل هرمون جلوكاجون، الذي تفرزه خلايا البنكرياس، والذي يحفز إنتاج الجلوكوز عندما يرتبط بالمستقبلات على خلايا العديد من أعضاء الجسم.

وتنتمي مستقبلات الجلوكاجون إلى عائلة من المستقبلات التي تؤدي دورًا محوريًّا في الإصابة بالأمراض الاستقلابية (المتعلقة بالتمثيل الغذائي) أو أمراض العظام، بالإضافة إلى مرض الشقيقة والاضطرابات الهرمونية. كثير من هذه المستقبلات تعمل معًا للتحكم في مستويات الجلوكوز والإنسولين في الدم. غير أنه قد ثبتت صعوبة تطوير أدوية تؤخذ عن طريق الفم تنجح في تنظيم وظيفة هذه المستقبِلات. خاصة الجزيئات الصغيرة منها مثل جزيء MK-0893 الذي ظهر أنه يتسبب في انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم لدى مرضى النوع الثاني من السكري. ومع ذلك فإن غياب المعلومات المتعلقة ببنية الجزيئات يجعل طريقة عملها غير مفهومة تمامًا، مما يشكل عقبة رئيسية أمام تصميم الأدوية المعتمدة على التركيب الهيكلي للجزيئات المُستهدَفة.

ولعلاج هذه المشكلة درست فيونا مارشال وزملاؤها من شركة Heptares Therapeutics بنية الجزيء المُستقبِل عن طريق التصوير البلوري بالأشعة السينية في وجود جزيء MK-0893. تقول فيونا: "يتيح التركيب البلوري الظاهر بالأشعة السينية الكشف عن البنية الجزيئية ثلاثية الأبعاد للبروتين، والتي يمكن استخدامها في تصور تركيب العقاقير التي تتلاءم مع التجويفات الموجودة على سطح المستقبلات".

واكتشف الباحثون أن جزيء MK-0893 يرتبط على الجزيء المُستقبِل في موضع مختلف عن الموضع الأصلي للجلوكاجون. ووفقًا لما تقوله مارشال فإن البنية المُكتشَفة توضح أن الضادَّة تَعوق تنشيط المُستقبِل المقترن بالجلوكاجون عن طريق منع التغيُّرات التي تحدث غالبًا في شكل المستقبل عند ارتباط الجلوكاجون به. وتضيف: "تُعَد هذه الآلية المكتشفة جديدةً لهذه العائلة من المستقبِلات".

إضافة إلى ذلك، فبخلاف توقعات فريق البحث، التصق جزيء الضادّة بالسطح الخارجي للمُستقبِل بدلًا من سطحه الداخلي. مما يُوحي بأن الجزيء يصل لموقع الارتباط الخاص به عن طريق المرور عبر الغشاء الدهني الذي يحيط بالخلية ويؤوي بروتينات المُستقبِل. تقول مارشال: "وهذا عكس طريقة عمل معظم العقاقير التي تدخل جَوْف المُستقبِل مباشرة من خارج الخلية".

ويعمل فريق مارشال حاليًّا على دراسة مرض نادر يدعى فرط الإنسولينية الخِلقية congenital hyperinsulinaemia الذي يتسبب في ارتفاع غير منضبط في مستويات الإنسولين، مما يؤدي إلى انخفاض شديد في مستويات الجلوكوز بالدم. وتقول مارشال إنه وباستخدام المعلومات الخاصة بالبنية الجزيئية، يعمل الباحثون على اكتشاف الأدوية التي تعالج هذا المرض، عن طريق إحباط إشارات المُستقبل ذي الصلة بالمرض.

References