تزيد احتمالات إصابة الرجال من أصل إفريقي بسرطان البروستاتا أكثر من الضِعف، مقارنة بغيرهم من الفئات السكانية. وتلعب المكوّنات الجينية  دورًا جزئيًّا في ذلك التباين، بيد أن دورها هذا لم يكن محددًا بوضوحٍ. وقد تمكَّن فريقٌ دوليّ من تحديد كيف يؤدّي متغيرٌ جيني نادر -سائد لدى الرجال من أصل إفريقي- إلى زيادة خطر إصابتهم.

لقد أمكن ربط عدّة متغيّرات في منطقة الكروموسوم 8q24 بأنواعٍ مختلفة من السرطان. وتأوي هذه المنطقة عديدًا من الجينات التي يجري التعبير عنها بصورة أقوى في أورام البروستاتا، بما في ذلك جينات طويلة متعددة غير مشفرِّة (lncRNAs)  وطليعة الجين الورمي المُشفِّر للبروتينMYC ، وهو الجين الذي يمكن أن يؤدي إلى الإصابة بالسرطان عند تحوُّره.

وتحتوي أيضًا منطقة الكروموسوم 8q24 غير المُشفِّرة على rs72725854؛ وهو متغيّر جيني نادر يؤدي دورًا محوريًا في ارتفاع مخاطر الإصابة بسرطان البروستاتا لدى الرجال من أصل إفريقي. غير أن العلاقة بين المتغيّر الجيني rs72725854 والجينات المجاورة له لم تكن واضحة.

ابتكر الفريق طريقةً للربط بين بنية الكروماتين ثلاثية الأبعاد والتنظيم النسخي، بغية تحديد الصلة الوظيفية للمتغيّر الجيني rs72725854. وقد مكَّنهم ذلك من الكشف عن آلية تكمن وراء ارتفاع خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. يقول قائد الفريق، ديمبل نوتاني، من معهد تاتا للبحوث الأساسية في الهند: "هذه أول دراسة وظيفية تربط من منظور الآلية بين متغيّر نادرٍ في جينوم غير مُشفِّر والاستعداد للإصابة بالمرض".

وكشف تحليل التفاعل بين الحمض النووي والبروتين عن أن المنطقة التي تحتوي على المتغيّر الجيني rs72725854 تُعتبر مُعزِّزًا خاصًا بسرطان البروستاتا. كانت المنطقة خاملة في الخلايا السليمة، وتحوّلت إلى مُعزِّزٍ نشط للغاية مُستجيب للأندروجين في خلايا سرطان البروستاتا.

اكتشف الباحثون أن أليل خطورة المتغيّر الجيني rs72725854 -على العكس من نظرائه غير الخطرين-  يزيد بدرجة ضخمة من نشاط المُعزِّز عن طريق الارتباط بعامل النسخ SPDEF؛ وهو بروتين مرتبطٌ بالحمض النووي وخاصٌ بالتسلسل يتحكَّم في معدل النسخ. وهذا ما نشّط استجابة المُعزِّز لتحفيز الأندروجين. وقد أظهر التحليل البنيويّ أن المُعزِّز تفاعَل فيزيائيًّا مع منشّطات الجينات lncRNAs وMYC من خلال تشكيل حلقات الكروماتين، مما أدَّى إلى زيادة التعبير عن الجينات. كما أدَّى قُرب عامل النسخ SPDEF المرتبط بالأليل إلى زيادة نشاط المُعزِّز، فارتفع التعبير عن الجينات lncRNAs  وMYC القريبة.

يقول نوتاني: "تساعدنا هذه الدراسة على الوصول إلى فهمٍ أفضل لأسباب الأمراض المعقدة، مثل سرطان البروستاتا؛ وهذا الفهم ضروري من أجل تصميم أدوات التشخيص، فضلًا عن العلاجات".

ويُخطط الفريق حاليًا لتطبيق نهجه هذا من أجل فهم عوامل الخطر في الأمراض المعقدة الأخرى، مثل احتمالات استعداد السكان الهنود للإصابة بالأمراض الأيضية، كمرض السكريّ. يقول نوتاني: "سوف يمهد ذلك الطريق لابتكار أدوات تشخيص أكثر كفاءة، والتوصل في نهاية المطاف إلى علاجٍ لهذه الأمراض".

References